Воздействие соединений фтора как фактор риска развития дисфункции миокарда

Введение

По данным Всемирной организации здравоохранения, смертность от болезней системы кровообращения (БСК) остаётся самой высокой в мире. Заболеваемость БСК ежегодно увеличивается, несмотря на современные методы диагностики и лечения острого коронарного синдрома, тромбозов и тромбоэмболий, нарушений мозгового кровообращения. В Российской Федерации инсульт и инфаркт остаются ведущими причинами инвалидности [1, 2]. Основные факторы развития БСК хорошо известны. Это табакокурение и злоупотребление алкоголем, употребление насыщенной животными жирами и быстрыми углеводами пищи, гиподинамия. В современном мире к этому можно добавить также высокий уровень психоэмоциональных нагрузок, загрязнение окружающей среды. Ожирение, инсулинорезистентность, артериальная гипертензия и дислипидемия как ключевые позиции метаболического синдрома представляют собой смертельный квартет, потенцирующий развитие нарушения кровообращения миокарда [3, 4]. Важно учитывать, что болезни кровообращения развиваются у людей трудоспособного возраста, следовательно, дополнительными факторами риска в этом случае могут стать вредные производственные факторы.

Одна из ведущих отраслей промышленности в России – производство алюминия. По данным на 2023 г., до 57 тыс. человек работают на алюминиевых заводах во вредных условиях труда, а с учётом смежных специальностей – до 200 тыс. человек [5]. Производство алюминия состоит из ряда технологических операций добычи металла с помощью электролиза растворённого в электролите глинозёма и солевых добавок при температуре до плюс 960 °C. Используется технология самообжигающихся и предварительно обожжённых анодов. Основные профессии, задействованные в цехах, – анодчики, электролизники, крановщики, литейщики. В воздухе рабочей зоны преобладают возгоны каменноугольных смол, бенз(а)пирен, пыль сложного состава и фтористый водород. Из всех компонентов воздушной смеси среднесменные концентрации фтористого водорода стабильно превышают ПДК на всех рабочих местах в 1,5–3,1 раза [6, 7]. В организме человека средней массой до 70 кг среднее содержание фтора составляет ≈ 2–3 г, в паренхиматозных органах – 0,2–0,8 мг/кг. В человеческом теле фтор присутствует как в свободном, так и в связанном с металлами виде (труднорастворимые соли кальция, магния, железа). Токсические эффекты фтора начинают проявляться при его длительном непрерывном воздействии. Флюороз – патология полиорганная и полисистемная. Органами-мишенями являются щитовидная железа, печень, почки, лёгкие, опорно-двигательный аппарат и сердечно-сосудистая система [8]. За счёт высокого сродства с некоторыми ионами металлов, являющихся кофакторами активации ферментных реакций основных метаболических процессов, фтор (F) способен ингибировать множество ферментативных систем. Токсические эффекты фтора проявляются в нарушении липидного и углеводного обмена. Обладая прооксидантным действием, фтор запускает окислительный стресс, активирует систему перекисного окисления липидов [9]. Действие F на сердце проявляется уже на клеточном уровне. Встраиваясь в металлопротеиназы и изменяя их структуру, фтор снижает активность супероксиддисмутазы 2, каталазы, глутатионпероксидазы и глутатионтрансферазы. Это приводит к уменьшению активности антиоксидантных систем в миокарде, формированию окислительного стресса и развитию эндотелиальной дисфункции. Провоспалительный механизм действия фтора привлекает в зону поражения провоспалительные цитокины, такие как ФНО-альфа и др. На уровне сердечной мышцы данный процесс приводит к накоплению хемотаксического белка 1, моноцитов, инфильтрации стенки макрофагами, пролиферации гладкомышечных клеток с нарушением микроциркуляции [10, 11]. При обследовании рабочих Кандалакшского и Надвоицкого алюминиевых заводов в 2015 г. патология сердечно-сосудистой системы оказалась на 3-м месте среди других нозологий [12]. Сочетание токсического действия фтора с уже известными факторами риска развития БСК может приводить к более ранним изменениям в сердечной мышце по типу диастолической дисфункции желудочков и, следовательно, повышать риск осложнений, таких как острый коронарный синдром, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность.

На основании этого нами была поставлена цель: изучить факторы, ассоциированные с риском развития дисфункции миокарда, у работников алюминиевого производства в зависимости от наличия хронической профессиональной интоксикации соединениями фтора.

Материалы и методы

Для оценки факторов, ассоциированных с риском развития дисфункции миокарда у работников алюминиевого производства в зависимости от наличия хронической профессиональной интоксикации соединениями фтора (ХПИСФ), были изучены эхокардиографические показатели диастолической функции (ДФ) желудочков у высокостажированных работников основных профессий алюминиевой промышленности (электролизники, анодчики, монтажники на ремонте ванн, чистильщики). Обследованы 118 рабочих в возрасте от 40 до 55 лет, средний возраст 52 (49; 54) года, проходивших обследование в клинике ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем гигиены и профессиональных заболеваний» (НИИ КПГПЗ). Диагноз ХПИСФ имели 72 пациента, отдельные признаки воздействия фтора (ОПВФ) – 46 пациентов. В контрольную группу вошли 62 работника, профессиональная деятельность которых не была связана с воздействием соединений фтора: сотрудники военизированной горноспасательной части (ВГСЧ) в возрасте от 40 до 55 лет (средний возраст 47,5 (43;51) года). Мы обнаружили статистически значимое различие между группами по возрасту (p < 0,05). Поскольку в основную группу вошли пациенты с профессиональной патологией или с подозрением на неё, среди них действительно чаще встречались лица старшего возраста. В контрольную группу вошли обследуемые без этого признака, но из того же возрастного диапазона. В таком случае возраст – не причина различий, а маркёр отбора. Критерием исключения из исследования было наличие патологий, способных приводить к развитию дисфункции миокарда, – ишемической болезни сердца, осложнённой артериальной гипертензии, порока сердца, кардиомиопатии, сахарного диабета.

Эхокардиографию выполняли с помощью ультразвуковой системы Vivid E9 фирмы-производителя General Electric по стандартной методике с оценкой основных показателей правых и левых отделов сердца. Ремоделирование миокарда оценивали на основе измерений линейных и объёмных величин левого и правого желудочков (ЛЖ и ПЖ), определяли индекс массы миокарда ЛЖ, который индексировали к площади поверхности тела, а также отношение толщины миокарда ЛЖ согласно современным клиническим рекомендациям по оценке структуры и функции камер сердца. Для оценки диастолической функции желудочков оценивали в режиме допплер-эхокардиографии скорости трансмитральных и транстрикуспидальных потоков в раннюю и позднюю диастолы (Е, А, м/с) и их отношение (Е/А). С помощью импульсно-волнового спектрального режима тканевой допплерографии оценивалось движение митрального и трикуспидального колец в области латеральной стенки желудочков (Еа – движение миокарда в раннюю диастолу, Аа – в позднюю диастолу, их отношения Еа/Аа и при необходимости отношения Е/Еа). За норму принимались значения Е/А ПЖ и Еа/Аа ПЖ > 0,8, Е/Еа ЛЖ < 9, Е/Еа ПЖ < 6 [13]. Для оценки влияния на ремоделирование миокарда, особенно правого желудочка, определяли наличие дыхательной недостаточности с помощью исследования функции внешнего дыхания (ФВД) на спирографе SPIROVIT SP-1 фирмы SCHILLER (Швеция). Наличие и степень атеросклероза выявляли при ультразвуковой допплерографии. Артериальная гипертония (АГ) диагностировалась по результатам двукратного измерения артериального давления (АД) и анамнестическим данным (критериями АГ считали показатели выше 140/90 мм рт. ст.). Биохимические показатели сыворотки крови определяли на автоматическом биохимическом анализаторе «Сапфир 400» (Япония) с использованием реактивов фирмы АО «Вектор-Бест» (Россия, Новосибирск). Гиперхолестеринемию (ГХС) констатировали при уровне общего холестерина сыворотки выше 5,18 ммоль/л, повышение холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) – при уровне выше 3,36 ммоль/л, снижение холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) – при уровне ниже 0,92 ммоль/л, повышенный коэффициент атерогенности (КА) – при уровне более 3, гипертриглицеридемию (ГТГ) – при уровне триглицеридов (ТГ) выше 1,71 ммоль/л. Нарушения гемостаза оценивали по изменениям в коагулограмме: фибриноген – 1,8–3,5; протромбиновое отношение – 0,9–1,3; растворимые фибрин-мономерные комплексы (РФМК) – до 4; ХII-эуглобулиновый фибринолиз – 4–10. Курение определялось по анамнестическим данным.

В соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации (ред. 2013 г.) все обследуемые ознакомились с ходом исследования и подписали информированное согласие на участие в нём, протокол удовлетворял требованиям биоэтического комитета ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем гигиены и профессиональных заболеваний» (протокол заседания № 4, § 2, от 18 ноября 2021 г.).

Полученные данные были обработаны с применением пакета программ Statistica 10.0, нормальность распределения признаков оценивали с использованием показателей асимметрии и эксцесса; связь между признаками анализировалась при помощи расчёта коэффициента корреляции Пирсона (r). Значимость различий показателей между группами оценивали c помощью непараметрического U-критерия Манна – Уитни. Данные представлены в виде медиан (Me) и квартилей (25 и 75‰). Значимыми принимались различия при р < 0,05.

Результаты

Диастолическая дисфункция (ДД) ЛЖ выявлена у 67,8% работников алюминиевой промышленности: у 60,1% пациентов с ХПИСФ и у 67,3% с ОПВФ (р = 0,93). В группе контроля – у 29% респондентов (р < 0,00001). При этом АГ установлена у 58,4% работников алюминиевой промышленности: у 66,3% пациентов с ХПИСФ и у 55,32% с ОПВФ (р = 0,58). В группе контроля – у 18,18% респондентов (р < 0,00001).

Несмотря на безусловное влияние АГ на развитие диастолической дисфункции желудочков, частота развития ДД как правого, так и левого желудочков в группах работников алюминиевой промышленности с нормальным артериальным давлением была высокой и значимо различалась в сравнении с лицами контрольной группы (р < 0,01) (табл. 1).

Для оценки влияния метаболических нарушений на развитие дисфункции миокарда ЛЖ у работников алюминиевого производства мы анализировали частоту дислипидемии и нарушений в свёртывающей системе крови в зависимости от их наличия в группах с ДД ЛЖ (табл. 2, 3). Выявлены значимые различия в частоте выявления гипер-ХС ЛПНП и высокого коэффициента атерогенности.

В свёртывающей системе крови значимо различался только уровень средних величин фибриногена, который находился в пределах нормальных значений.

К факторам риска развития дисфункции миокарда относился и атеросклеротический процесс, который был выявлен у работников алюминиевой промышленности: с ДД ЛЖ – у 84,04%, с нормальной диастолической функцией – у 63,16% (р = 0,0015). Оценка ДД ЛЖ невозможна без учёта ремоделирования миокарда, которое было диагностировано у работников алюминиевого производства преимущественно в виде концентрического ремоделирования: у 38,1% – с наличием ДД ЛЖ, у 14,63% – без таковой (р = 0,074).

В развитии ДД миокарда желудочков значительное место принадлежит нарушениям функции внешнего дыхания. Признаки респираторных нарушений были выявлены у 40,48% работников алюминиевой промышленности с ДД ЛЖ и у 30,77% – с нормальной диастолической функцией (р = 0,3); у 44,4% работников с ДД ПЖ и у 30% работников с нормальной диастолической функцией ПЖ (р = 0,097). Курили 66,67% респондентов с ХПИСФ, 52,56% с ОПВФ и 58,7% из контрольной группы (р > 0,05). Достоверных различий удельного веса курящих лиц между группами в зависимости от наличия артериальной гипертензии и диастолической функции желудочков также не выявлено.

Все вышеописанные результаты показывают возможное влияние вредных производственных условий на работников алюминиевого производства. Для подтверждения гипотезы мы оценили корреляционные взаимосвязи стажа работы и показателей ДФ желудочков: стаж работы в условиях воздействия соединений фтора с показателями диастолической функции ЛЖ (Е/А ЛЖ –0,262; р = 0,003; Еа/Аа ЛЖ –0,269; р = 0,012) и показателями диастолической функции ПЖ (Еа/Аа ПЖ –0,182; р = 0,046). Также значимые корреляционные связи получены с уровнем артериального давления и параметрами ДД ЛЖ: систолическое АД (САД) и показатели ДФ ЛЖ (Е/А ЛЖ –0,294; р = 0,003; Еа/Аа ЛЖ –0,261; р = 0,007); диастолическое АД (ДАД) и показатели ДФ ЛЖ (Е/А ЛЖ –0,212; р = 0,0031; Еа/Аа ЛЖ –0,307; р = 0,002). Других достоверно значимых взаимосвязей выявлено не было.

Обсуждение

Диастолическая дисфункция желудочков формируется на достаточно ранних (доклинических) этапах поражения сердца. При стандартном обследовании у пациента могут отсутствовать клинические признаки развития сердечной недостаточности, а фракция сердечного выброса, по данным эхокардиографии, соответствовать норме [14]. В основе патофизиологического механизма развития диастолической дисфункции лежит нарушение расслабления миокарда и наполнения его кровью в диастолу. ДД напрямую связана с ростом конечного диастолического давления, вызывающего симптомы застойных явлений в малом круге кровообращения (одышка, тахипноэ, ортопноэ) [15]. Диастолическая дисфункция является маркёром грядущих осложнений в течении таких патологий, как ИБС, артериальная гипертензия, хроническая обструктивная болезнь лёгких. В проведённом нами исследовании у работников алюминиевого производства признаки развития ДД выявлялись достоверно чаще, чем в контрольной группе, что может быть признаком токсического действия фтора на миокард.

Достоверного влияния артериальной гипертензии на развитие диастолической дисфункции левого желудочка у респондентов с хронической фтористой интоксикацией не установлено. Взаимосвязь развития диастолической дисфункции ЛЖ и артериальной гипертензии чаще выявлялась у лиц с отдельными признаками воздействия фтора. Можно предположить, что токсический эффект фтора на миокард более выражен, чем такой фактор риска, как артериальная гипертензия. В то же время большая распространённость ДД правого желудочка у работников алюминиевого завода с хронической ХПИФС и артериальной гипертензией может косвенно указывать на поражение лёгких у работников алюминиевой промышленности с флюорозом, а также на более выраженный токсический эффект фтора при воздействии на сердце. Известно, что правожелудочковая диастолическая дисфункция сопровождает состояния, связанные с перегрузкой правых отделов сердца на фоне увеличения постнагрузки правого желудочка, снижения его сократительной способности и при сочетании этих факторов [16]. В контрольной группе частота диагностирования ДД левого и правого желудочков не зависела от наличия артериальной гипертензии и была значительно меньше, чем у рабочих-алюминщиков.

При анализе биохимических данных и коагулограммы работников алюминиевого завода с диастолической дисфункцией выявлена положительная связь между нарушением обмена холестерина, а именно повышением уровня ЛПНП и индекса атерогенности, и развитием диастолической дисфункции левого желудочка. Атеросклеротическое поражение сосудов неизбежно приводит к формированию эндотелиальной дисфункции, гипертрофии гладкомышечных клеток сосудов и повышению их жёсткости с исходом в развитие артериальной гипертензии, гипертрофии миокарда и сердечной недостаточности. Токсический эффект фторидов проявляется нарушением липидного обмена с ростом ЛПНП. По данным литературных источников, у ≈ 73,6% работников алюминиевой промышленности может выявляться атеросклероз в одном или двух сосудистых бассейнах [17, 18]. Таким образом, длительная работа с соединениями фтора может быть дополнительным фактором риска атеросклероза, следовательно, и риска развития диастолической дисфункции.

Несмотря на множество работ, демонстрирующих развитие диастолической дисфункции желудочков у людей с хроническими болезнями лёгких, особенно с хронической обструктивной болезнью лёгких (ХОБЛ) [19, 20], в нашем исследовании достоверной связи между патологией лёгких и развитием ДД ПЖ не установлено. Выявлена безусловная достоверная взаимосвязь параметров ДФ ЛЖ с показателями систолического и диастолического артериального давления. С учётом проявления токсического действия фтора при длительной экспозиции мы провели анализ корреляционной связи между стажем работы на алюминиевом производстве с развитием диастолической дисфункции желудочков, который показал, что с увеличением стажа работы в условиях воздействия соединений фтора показатели ДФ желудочков ухудшаются. Диастолическая функция правого желудочка достоверно не коррелировала ни со значениями артериального давления, ни с показателями функции внешнего дыхания, что также указывает на вероятное токсическое воздействие соединений фтора на миокард.

Ограничения исследования. Данное исследование лимитировано выборкой работников основных профессий алюминиевой промышленности, находящихся на обследовании в клинике НИИ КПГПЗ.

Заключение

Диастолическая дисфункция желудочков выявлялась более чем у половины стажированных работников алюминиевой промышленности вне зависимости от наличия у них хронической профессиональной интоксикации соединениями фтора.

На формирование диастолической дисфункции левого желудочка оказывали влияние артериальная гипертензия, повышение уровня холестерина низкой плотности, коэффициента атерогенности и наличие атеросклероза.

Воздействие соединений фтора является дополнительным фактором риска развития диастолической дисфункции миокарда у работников алюминиевой промышленности, который реализуется прямым токсическим действием на миокард.