ВЛИЯНИЕ ОДНОСТЕННЫХ УГЛЕРОДНЫХ НАНОТРУБОК НА ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ, ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЕ И МИКРОЭКОЛОГИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ КРЫС ВИСТАР ПРИ ПЕРОРАЛЬНОМ ВВЕДЕНИИ

Введение. Одностенные углеродные нанотрубки (ОСУНТ) могут создавать риски для здоровья человека при поступлении в организм пероральным путём в случае использования их в упаковочных материалах, в качестве перспективных агрохимикатов и пестицидов. Цель работы - оценка подострой пероральной токсичности ОСУНТ для крыс. Материал и методы. В 92-дневном эксперименте ОСУНТ вводили крысам вместе с питьевой водой в дозах 0 (контроль); 0,01; 0,1; 1,0 и 10 мг/кг массы тела (м.т.) в группах с первой по пятую, соответственно. Изучали гематологические показатели крови, апоптоз гепатоцитов, уровни про- и противовоспалительных цитокинов в плазме крови и их продукцию клетками селезёнки ex vivo, содержание основных и транзиторных компонентов кишечного микробиоценоза слепой кишки. Результаты. При дозе ОСУНТ 0,01 мг/кг м.т. отмечалось снижение количества нейтрофилов и базофилов, повышение численности лимфоцитов, снижение числа и объёма тромбоцитов. При дозе 0,1 мг/кг м.т. выявлено снижение числа клеток на ранней стадии апоптоза и общего числа клеток в апоптозе, а также отмечено достоверное снижение уровней цитокинов IL-10, IL-2, IL-4, IL-13, хемокина MIP-3a, изоформы 1 TGF-b; при дозе 1,0 мг/кг цитокина IL-12p70 кД и изоформ 1 и 3 TGF-b. Уровень TGF-b2 был достоверно повышен в группе 5. Отмечалось подавляющее действие ОСУНТ на содержание плесневой флоры кишечника при всех дозах наряду с возрастанием содержания дрожжей при дозе 1 мг/кг м.т. В 28-дневном эксперименте иммунизация крыс овальбумином оказала определённое модулирующее действие на иммунотропные эффекты ОСУНТ, вводимых в дозе 0,1 мг/кг м.т. Заключение. ОСУНТ проявляют ряд эффектов в отношении изученных показателей, не демонстрирующие монотонной зависимости от дозы наноматериала, что, по-видимому, связано с процессами агрегации ОСУНТ.

одностенные углеродные нанотрубки, крысы, пероральная токсичность, апоптоз, цитокины, микробиом кишечника, single-walled carbon nanotubes, rats, oral toxicity, apoptosis, cytokines, intestinal microbiome

1. De Volder M.F., Tawfick S.H., Baughman R.H., Hart A.J. Carbon nanotubes: present and future commercial applications. Science. 2013; 339(6119): 535-9. Doi: 10.1126/science.1222453.

2. Coyuco J.C., Liu Y., Tan B.-J., Chiu G.N.C. Functionalized carbon nanomaterials: exploring the interactions with Caco-2 cells for potential oral drug delivery. Int. J. Nanomedicine. 2011; 6: 2253-63. Doi: 10.2147/IJN.S23962.

3. Monaco A.M., Giugliano M., Beilstein J. Nanotechnol. 2014; 5: 1849-1863. Doi: 10.3762/bjnano.5.196.

4. Martínez-Ballesta M.C., Zapata L., Chalbi N., Carvajal M. Multiwalled carbon nanotubes enter broccoli cells enhancing growth and water uptake of plants exposed to salinity. J. Nanobio-technology. 2016; 14: 42.

5. Vasyukova I.A., Gribanovskii S.L., Gusev A.A., Ubogov A.Yu., Khaliullin T.O., Fatkhutdinova L.M. et al. Assessment of reproductive toxicity of multiwalled carbon nanotubes and their putative effects on population ecology of mouselike rodents. Nanotechnol. Russ. 2015; 10(5-6): 458-67.

6. Shvedova A.A., Kisin E.R., Mercer R., Murray A.R., Johnson V.J., Potapovich A.I. et al. Unusual inflammatory and fibrogenic pulmonary responses to single-walled carbon nanotubes in mice. Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2005; 289(5): 698-708. Doi: 10.1152/ajplung.00084.2005.

7. Kobayashi N., Izumi H., Morimoto Y. Review of toxicity studies of carbon nanotubes. J. of Occup. Health. 2017; 59(5): 394-407.

8. Li J., Li L., Chen H., Chang Q., Liu X., Wu Y. et al. Application of vitamin E to antagonize SWCNTs-induced exacerbation of allergic asthma. Sci. Rep. 2014; 4: 4275. Doi: 10.1038/srep04275.

9. Park E.J., Choi J., Kim J.H., Lee B.S., Yoon C., Jeong U. et al. Subchronic immunotoxicity and screening of reproductive toxicity and developmental immunotoxicity following single instillation of HIPCO-single-walled carbon nanotubes: purity-based comparison. Nanotoxicology. 2016; 10(8): 1188-1202. Doi: 10.1080/17435390.2016.1202348.

10. Madani S.Y., Mandel A., Seifalian A.M. A concise review of carbon nanotube’s toxicology. Nano Reviews. 2013; 4: 21521. Doi: 10.3402/nano.v4i0.21521.

11. Kolosnjaj-Tabi J., Hartman K.B., Boudjemaa S., Ananta J.S., Morgant G., Szwarc H. et al. In vivo behavior of large doses of ultrashort and full-length single-walled carbon nanotubes after oral and intraperitoneal administration to Swiss mice. ACS Nano. 2010; 4(3): 1481-92. Doi: 10.1021/nn901573w

12. Campagnolo L., Massimiani M., Palmieri G., Bernardini R., Sacchetti C., Bergamaschi A. et al. Biodistribution and toxicity of pegylated single wall carbon nanotubes in pregnant mice. Part. and Fibre Toxicol. 2013; 10: 21. Doi: 10.1186/1743-8977-10-21.

13. Хрипач Л.В., Рахманин Ю.А., Михайлова Р.И., Князева Т.Д., Коганова З.И., Железняк Е.В. и др. Влияние углеродных нанотрубок и активированного угля на биохимические показатели состояния организма при хроническом введении препаратов крысам с питьевой водой. Гигиена и санитария. 2014; 5: 36-42

14. Allegri M., Perivoliotis D.K., Bianchi M.G., Chiu M., Pagliaro A., Koklioti M.A. et al. Toxicity determinants of multi-walled carbon nanotubes: The relationship between functionalization and agglomeration. Toxicol. Rep. 2016; 3: 230-243. Doi: 10.1016/j.toxrep.2016.01.011.

15. Shipelin V.A., Shumakova A.A., Masyutin A.G., Chernov A.I., Sidorova Yu.S., Gmoshinski I.V. et al. In vivo subacute oral toxicity assessment of multiwalled carbon nanotubes: characteristic of nanomaterial and integral indicators. Nanotech. Russ. 2017; 12(9-10): 559-68. Doi: 10.1134/S199507801705010X.

16. Распопов Р.В., Трушина Э.Н., Гмошинский И.В., Хотимченко С.А. Биодоступность наночастиц оксида железа при использовании их в питании. Результаты экспериментов на крысах. Вопросы питания. 2011; 80(3): 25-30.

17. Лимфоциты: Методы. Под ред. Дж. Клауса. М.: Мир; 1990. 395 с.

18. Jin H., Heller D.A., Sharma R., Strano M.S. Size-dependent cellular uptake and expulsion of single-walled carbon nanotubes: single particle tracking and a generic uptake model for nanoparticles. ACS Nano. 2009; 3(1): 149-58. Doi: 10.1021/nn800532m.

19. Li P., Lai X., Frank A., Witzmann F.A., Blazer-Yost B.L. Bioinformatic Analysis of Differential Protein Expression in Calu-3 Cells Exposed to Carbon Nanotubes. Proteomes. 2013; 1(3): 219-39. Doi: 10.3390/proteomes1030219.

20. Chen H., Zhao R., Wang B., Zheng L., Ouyang H., Wang H. et al. Acute oral administration of single-walled carbon nanotubes increases intestinal permeability and inflammatory responses: association with the changes in gut microbiota in mice. Adv. Healthc. Mater. 2018. Doi: 10.1002/adhm.201701313.

21. Polimeni M., Gulino G.R., Gazzano E., Kopecka J., Marucco A., Fenoglio I. et al. Multi-walled carbon nanotubes directly induce epithelial-mesenchymal transition in human bronchial epithelial cells via the TGF-β-mediated Akt/GSK-3β/SNAIL-1 signalling pathway. Part. Fibre Toxicol. 2015; 13(1): 27. Doi: 10.1186/s12989-016-0138-4.

22. Azad N., Iyer A.K., Wang L., Liu Y., Lu Y., Rojanasakul Y. Reactive oxygen species-mediated p38 MAPK regulates carbon nanotube-induced fibrogenic and angiogenic responses. Nanotoxicology. 2013; 7(2): 157- 68. Doi: 10.3109/17435390.2011.647929.

23. Amruta M., Luanpitpong S., Dong C., Wang L., He X., Battelli L. et al. Effect of fiber length on carbon nanotube-induced fibrogenesis. Int. J. Mol. Sci. 2014; 15(5): 7444-61. Doi: 10.3390/ijms15057444.

24. Albini A., Pagani A., Pulze L., Antonino B., Principi E., Congiu T. et al. Environmental im-pact of multi-wall carbon nanotubes in a novel model of exposure: systemic distribution, macrophage accumulation, and amyloid deposition. Int. J. Nanomedicine. 2015; 10: 6133-45. Doi: 10.2147/IJN.S85275.

25. Shipkowski K.A., Taylor A.J., Thompson E.A., Glista-Baker E.E., Sayers B.C., Messenger Z.J. et al. an allergic lung microenvironment suppresses carbon nanotube-induced inflammasome activation via STAT6-dependent inhibition of caspase-1. PLoS One, 2015; 10(6): e0128888. Doi: 10.1371/journal.pone.0128888/

26. Батищева С.Ю., Кузнецова Г.Г., Быкова И.Б., Ефимочкина Н.Р., Шевелева С.А. Влияние плесневых грибов, потребляемых с пищей, на кишечную микрофлору у крыс. Вопросы питания. 2009; 78(2): 43-7.

27. Шевелева С.А., Гмошинский И.В., Болтянская Э.В., Ефимочкина Н.Р., Зорин С.Н., Мазо В.К. Влияние потребляемых с пищей спор плесеней на протекание системной анафилаксии у крыс. Вопросы питания. 2004; 73(6): 43-7.

28. Kang S., Mauter M.S., Elimelech M. Microbial cytotoxicity of carbon-based nanomaterials: implications for river water and wastewater effluent. Environ Sci. Technol. 2009; 43(7): 2648-53.

29. Bhattacharya K., Andón F.T., El-Sayed R., Fadeel B. Mechanisms of carbon nanotube-induced toxicity: focus on pulmonary inflammation. Adv. Drug. Deliv. Rev. 2013; 65(15): 2087-97. Doi: 10.1016/j.addr.2013.05.012.

30. Park E.J., Cho W.S., Jeong J., Yi J., Choi K., Park K. Pro-inflammatory and potential allergic responses resulting from B cell activation in mice treated with multi-walled carbon nanotubes by intratracheal instillation. Toxicology. 2009; 259(3): 113-21. Doi: 10.1016/j.tox.2009.02.009.