ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ПРЕПАРАТОВ ВАЛЬПРОЕВОЙ КИСЛОТЫ В КАЧЕСТВЕ РЕФЕРЕНТНОГО ВЕЩЕСТВА ДЛЯ ИЗУЧЕНИЯ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКОГО МЕХАНИЗМА «ОБЕЗОГЕННОСТИ» РАЗРУШИТЕЛЕЙ ЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМЫ

Перфтороктановая кислота (ПФОК) и ее производные являются общепризнанными обезогенами. Препараты вальпроевой кислоты (ПВК) являются структурно схожими с этими химическими веществами. Целью исследования явилось изучение молекулярно-генетического механизма набора веса у пациентов, принимающих ПВК с использованием кандидатных генов, участвующих в метаболизме среднецепочечных жирных кислот. В группе 238 пациентов измеряли уровни инсулина и вес до и после 12 мес приема ПВК. Генотипирование SNP rs1801282, C > G (Pro12Ala) гена PPARγ и rs1799883, G > A (Ala54Thr) гена FABP2 проводили методом ПЦР в реальном времени. Для женщин, набравших вес с генотипом «СС» гена PPARγ, уровень инсулина был значимо выше (26,3 ± 1,7 мкМЕ/мл) в сравнении с ненабравшими вес (14,9 ± 3,1 мкМЕ/мл). Для мужчин, набравших вес с генотипом «СС» гена PPARγ, уровень инсулина был также значимо выше (25,4 ± 1,8 мкМЕ/мл) в сравнении с не набравшими вес (13,3 ± 2,9 мкМЕ/мл). Для женщин, набравших вес с генотипом «AA» и «AG» гена FABP2 уровень инсулина был значимо выше (32,1 ± 1,7 мкМЕ/мл) в сравнении с ненабравшими вес (17,1 ± 3,2 мкМЕ/мл). Для мужчин корреляции уровня инсулина с набором веса и генотипами не выявлено. Таким образом, структурно схожие со среднецепочечными жирными кислотами обезогены, в частности ПФОК и ее аналоги, могут влиять на набор веса по механизму развития инсулинорезистентности.

обезогены, перфтороктановая кислота, генетический полиморфизм, эндокринные разрушители, obesogens, perfluorooctanoic acid, genetic polymorphism, endocrine disruptors

1. Grün F., Blumberg B. Environmental obesogens: organotins and endocrine disruption via nuclear receptor signaling. Endocrinology. 2006; 147(6 Suppl.): S50-5.

2. Thayer K.A., Heindel J.J., Bucher J.R., Gallo M.A. Role of environmental chemicals in diabetes and obesity: a national toxicology program workshop review. Environ. Health Perspect. 2012; 120(6): 779-89.

3. Product Knowledge Network. PFOA. Available at: http://www.productknowledge.com/PDF/PKN%20PDF_PFOA.pdf

4. Barry V., Darrow L.A., Klein M., Winquist A., Steenland K. Early life perfluorooctanoic acid (PFOA) exposure and overweight and obesity risk in adulthood in a community with elevated exposure. Environ. Res. 2014; 132: 62-9.

5. Kishi R., Nakajima T., Goudarzi H., Kobayashi S., Sasaki S., Okada E. et al. The Association of Prenatal Exposure to Perfluorinated Chemicals with Maternal Essential and Long-Chain Polyunsaturated Fatty Acids during Pregnancy and the Birth Weight of Their Offspring: The Hokkaido Study. Environ. Health Perspect. 2015; 123(10): 1038-45.

6. OECD Environment, Health and Safety Publications. Detailed review paper on the state of the science on novel in vitro and in vivo screening and testing methods and endpoints for valuating endocrine disruptors. Series on Testing & Assessment. Table 8-4. ENV/JM/MONO(2012)23. 2012; (178): 121.

7. Henley D.V., Mueller S., Korach K.S. The short-chain fatty acid methoxyacetic acid disrupts endogenous estrogen receptor-α-mediated signaling. Environ. Health Perspect. 2009; 117(11): 1702-6.

8. OECD Guidelines for the Testing of Chemicals. Available at: http://www.oecd.org/chemicalsafety/testing/oecdguidelinesforthetestingofchemicals.htm

9. OECD and EU test guidelines. Available at: http://echa.europa.eu/support/oecd-eu-test-guidelines

10. Hara M., Alcoser S.Y., Qaadir A., Beiswenger K.K., Cox N.J., Ehrmann D.A. Insulin resistance is attenuated in women with polycystic ovary syndrome with the Pro(12)Ala polymorphism in the PPAR gamma gene. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002; 87(2): 772-5.

11. Stumvoll M., Wahl H.G., Loblein K., Becker R., Machicao F., Jacob S. et al. Pro12Ala Polymorphism in the Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-g2 Gene Is Associated With Increased Antilipolytic Insulin Sensitivity. Diabetes. 2001; 50(4): 876-81.

12. Scaglioni S., Verduci E., Salvioni M., Biondi M.L., Radaelli G., Agostoni C. et al. PPAR-gamma2 Pro12Ala Variant, Insulin Resistance and Plasma Long-Chain Polyunsaturated Fatty Acids In Childhood Obesity. Pediatr. Res. 2006; 60(4): 485-9.

13. Desvergne B., Wahli W. Peroxisome proliferator-activated receptors: Nuclear control of metabolism. Endocrine Rev. 1999; 20(5): 649-88.

14. Willson T.M., Lambert M.H., Kliewer S.A. Peroxisome proliferator-activated receptor γ and metabolic disease. Annu. Rev. Biochem. 2001; 70: 341-67.

15. Dreyer C., Krey G., Keller H., Givel F., Helftenbein G., Wahli W. Control of the peroxisomal beta-oxidation pathway by a novel family of nuclear hormone receptors. Cell. 1992; 68(5): 879-87.

16. Semple R.K., Chatterjee V.K., O’Rahilly S. PPAR gamma and human metabolic disease. J. Clin. Invest. 2006; 116(3): 581-9.

17. Ristow M., Muller-Wieland D., Pfeiffer A., Krone W., Kahn C.R. Obesity associated with a mutation in a genetic regulator of adipocyte differentiation. N. Engl. J. Med. 1998; 339(14): 953-9.

18. Razquin C., Marti A., Martinez J.A. Evidences on three relevant obesogenes: MC4R, FTO and PPARγ. Approaches for personalized nutrition. Mol. Nutr. Food Res. 2011; 55(1): 136-49.

19. Tonjes A., Scholz M., Loeffler M., Stumvoll M. Association of Pro12Ala polymorphism in peroxisome proliferator-activated receptor gamma with pre-diabetic phenotypes: Meta-analysis of 57 studies on nondiabetic individuals. Diabetes Care. 2006; 29(11): 2489-97.

20. Pereira-Fernandes A., Vanparys C., Hectors T.L., Vergauwen L., Knapen D., Jorens P.G. et al. Unraveling the mode of action of an obesogen: mechanistic analysis of the model obesogen tributyltin in the 3T3-L1 cell line. Mol. Cell. Endocrinol. 2013; 370(1-2): 52-64.

21. Weiss E.P., Brown M.D., Shuldiner A.R., Hagberg J.M. Fatty acid binding protein-2 gene variants and insulin resistance: gene and gene-environment interaction effects. Physiol Genomics. 2002; 10(3): 145-57.

22. Agren J.J., Vidgren H.M., Valve R.S., Laakso M., Uusitupa M.I. Postprandial responses of individual fatty acids in subjects homozygous for the threonine- or alanine-encoding allele in codon 54 of the intestinal fatty acid binding protein 2 gene. Am. J. Clin. Nutr. 2001; 73(1): 31-5.

23. Baier L.J., Sacchettini J.C., Knowler W.C., Eads J., Paolisso G., Tataranni P.A. et al. An Amino Acid Substitution in the Human Intestinal Fatty Acid Binding Protein Is Associated with Increased Fatty Acid Binding, Increased Fat Oxidation, and Insulin Resistance. J. Clin. Invest. 1995; 95(3): 1281-7.