Дефицит железа и уязвимость организма для токсического действия тяжёлых металлов: персонализированный подход к биопрофилактике в превентивной медицине (обзор литературы)

Введение

Особенности производственных процессов часто сопряжены с влиянием вредных факторов рабочей среды на здоровье человека. Среди прочего выделяется негативное действие химических веществ, а именно тяжёлых металлов. Согласно данным Федеральной службы государственной статистики*, среднегодовая численность населения России, занятого трудом на промышленных предприятиях, составляет ≈ 13 млн человек. При этом влияние тяжёлых металлов не ограничивается рабочей средой. Высокую химическую нагрузку также испытывают люди, проживающие вблизи таких производств. Тем не менее рассматриваемые факторы риска являются модифицируемыми: наряду с классическими профилактическими мероприятиями в последние десятилетия активно развивается стратегия биологической профилактики, позволяющая повышать устойчивость организма и увеличивать его адаптационный потенциал в условиях неминуемого токсического действия известных поллютантов. К таким мерам относятся разработка и применение биопрофилактических комплексов (БПК), представляющих собой преимущественно комбинации минералов, витаминов (в том числе антиоксидантов), стабилизаторов мембран, субстратов для синтеза аминокислот, а также сорбентов в различных сочетаниях и дозировках. Важный этап разработки БПК – подбор компонентов, требующий достоверного и подробного научного обоснования включения в состав тех или иных веществ. Одним из таких компонентов является железо, поскольку железодефицитные состояния широко распространены, и Fe играет ведущую роль в физиологических процессах, участвующих в обеспечении резистентности организма к токсическому действию тяжёлых металлов. Системный анализ научных данных, подтверждающих эту роль, – актуальная задача современной профилактической медицины.

Цель настоящего обзора – сбор, обобщение и систематизация научных данных об особенностях механизмов возникновения и проявления железодефицитных состояний на фоне токсического действия тяжёлых металлов с целью разработки мер биопрофилактики в рамках персонализированной медицины.

Для поиска научных материалов были использованы международные библиографические базы данных PubMed, Scopus, eLIBRARY.RU и российская электронная научная библиотека КиберЛенинка. Глубина поиска публикаций на русском и английском языках – период с 2007 по 2025 г. Поиск научных данных в библиографических базах PubMed, Scopus и eLIBRARY.RU осуществлялся по следующим ключевым словам: Iron deficiency, Fe, ferrum, endogenous, metabolism, heavy metal, biological features. Поиск в российской научной электронной библиотеке КиберЛенинка осуществлялся по ключевым словам: железо, эндогенное железо, дефицит, железодефицит, токсичность, метаболизм, биологические свойства, тяжёлые металлы. К отбору публикаций предъявлялись критерии включения, в том числе наличие сведений о:

• физико-химических и биологических свойствах железа;
• результатах клинических наблюдений железодефицитных состояний;
• механизмах возникновения железодефицитных состояний;
• данных эпидемиологических и экспериментальных исследований влияния тяжёлых металлов на метаболизм железа в организме;
• влиянии профицита железа на течение физиологических процессов;
• влиянии экзогенного железа и его соединений на здоровье человека;
• свойствах эндогенного железа, способных обеспечивать протекторный эффект при токсическом действии тяжёлых металлов.

В результате поиска научных материалов было обнаружено более 250 статей, из них, согласно критериям включения, была отобрана 41 полнотекстовая публикация. В обзор не были включены материалы, опубликованные в журналах, не рецензируемых SCOPUS, WoS, не входящих в ядро РИНЦ, а также публикации, имеющие дублирующий характер.

Уязвимость сердечно-сосудистой системы для токсического действия тяжёлых металлов на фоне дефицита железа

Клинические данные свидетельствуют о том, что дефицит железа оказывает существенное влияние на сердечно-сосудистую систему и усугубляет течение кардиоваскулярных патологий. Так, в исследовании H. Zhang и соавт. у 138 человек с сердечной недостаточностью наблюдались более низкие уровни железа в миокарде левого желудочка по сравнению с группой контроля: 121,4 мкг/г (ДИ: 88,1–150,3) против 137,4 мкг/г (ДИ: 109,2–165,9) [1]. Н.С. Белоусова и соавт., проводившие обследование пациентов в возрасте 51,5 ± 1,1 года с ишемической болезнью сердца (n = 71), заявляют об увеличении частоты, длительности, интенсивности приступов стенокардии при дефиците железа в крови (менее 1,2 мкг/дл) и его белкового комплекса – ферритина (менее 10 мкг/дл) [2]. Вместе с тем в научной литературе широко описаны кардиотоксические эффекты тяжёлых металлов, выявленные в экспериментальных моделях in vivo. В эксперименте Ю.Л. Проценко и соавт. сочетанное действие свинца на белых беспородных крыс (n = 22) в дозировке 6,01 мг/кг массы тела (м.т.) и кадмия в дозировке 0,377 мг/кг м.т. в течение 6 нед вызывало ряд структурных и функциональных изменений миокарда по сравнению с контрольной группой: увеличение экспрессии белка α-MHC (p < 0,05), уменьшение экспрессии белка β-MHC (p < 0,05), значительное снижение пассивного натяжения (p < 0,05) и повышение напряжения кардиомиоцитов (p < 0,05) [3].

Ключевым фактором становятся индукция окислительного стресса и снижение антиоксидантной защиты кардиомиоцитов при дисфункции митохондриальных ферментов, возникающей на фоне дефицита железа. О выраженном окислительном стрессе кардиомиоцитов, вызванном действием тяжёлых металлов, свидетельствуют результаты эксперимента R. Alruhaimia и соавт. на 12-недельных самцах крыс Wistar (n = 32), получавших однократно внутрибрюшинно 1,2 мг/кг м.т. раствора CdCl₂. Согласно полученным данным, после воздействия кадмия определялись существенно более высокие уровни маркёра повреждения сердечной ткани – сывороточной креатинкиназы-MB (р < 0,001), показателей окислительного стресса – малонового диальдегида (р < 0,001), а также оксида азота (р < 0,001). При этом значимо снижались показатели активности антиоксидантной защиты: восстановленного глутатиона (р < 0,001), глутатион-S-трансферазы (р < 0,001) и супероксиддисмутазы (р < 0,001) по сравнению с контрольной группой [4].

Влияние железодефицитных состояний на гемопоэз и канцерогенные риски

Исследователи заявляют о наличии связи между содержанием свинца и железа в организме детей. Так, например, в исследовании L. Disalvo по результатам анализа проб, отобранных у детей (n = 392) в возрасте от 1 года до 6 лет, была обнаружена значимая связь между высоким уровнем свинца в крови (≥ 5 мкг/дл) и дефицитом железа (уровень ферритина < 12 нг/мл) [5]. Вероятно, такая взаимосвязь может играть определённую роль и в степени восприимчивости к токсическому действию свинца. Гемотропные тяжёлые металлы осуществляют лизис эритроцитов за счёт дестабилизации их мембран и оксидативного стресса [6], а также способствуют подавлению гемопоэза [7, 8], что в условиях железодефицита может иметь синергетический эффект. Возникающая железодефицитная анемия требует компенсации недостатка субстратов для синтеза гема, в том числе в костном мозге. Определённую роль в таких компенсаторных реакциях играют рецепторы трансферрина TfR1 и TfR2. Известно, что TfR1 преимущественно отвечает за системную регуляцию обмена железа в организме [9], тогда как TfR2 может изменять чувствительность клеток эритроидного ростка к эритропоэтину [10] и тем самым оказывать существенное влияние на гемопоэз. В результате токсического действия тяжёлых металлов на фоне длительного дефицита железа первичного или вторичного генеза возможно возникновение не только анемии, но и новообразований, происходящих из клеток крови. Поэтому особого внимания заслуживают металлы, обладающие мутагенными и канцерогенными свойствами, способные депонироваться в костях (свинец и др.). Некоторые исследователи связывают риски возникновения лейкозов с токсическим влиянием тяжёлых металлов: Chrysochou E. и соавт. выявили более высокие по сравнению с группой контроля уровни свинца (в четыре раза) и кадмия (в семь раз) в крови лиц, страдающих лейкемией [11]. Похожие данные были получены в исследовании Demir C. и соавт.: результаты анализа сыворотки крови пациентов с острым лейкозом (n = 42) показали значимо большие концентрации свинца (0,079 ± 0,055 против 0,003 ± 0,001 мкг/дл; p < 0,001), кадмия (0,015 ± 0,004 против 0,004 ± 0,003 мкг/дл; p < 0,001) и меди (122,6 ± 0,18 против 104,7 ± 0,16 мкг/дл) по сравнению с лицами контрольной группы (n = 40) [12]. Hung N. и соавт. провели ретроспективное когортное исследование за период с 1 января 1996 г. по 31 декабря 2011 г. и пришли к выводу, что у пациентов с железодефицитной анемией риски развития лейкемии были выше, чем у населения в целом (стандартизированный коэффициент заболеваемости: 2,51; 95% ДИ: 1,67–3,63) [13]. При этом некоторые исследователи связывают риски острого лейкоза с контактом с тяжёлыми металлами в среде обитания человека. Asenjo S. и соавт. при анализе 2897 случаев детской лейкемии в исследовании «случай – контроль» установили, что увеличение содержания кадмия и свинца в верхнем слое почвы территорий проживания было связано с повышенной вероятностью возникновения этой патологии [14]. Результаты исследования (Julia E. Hecka и соавт.) 69 случаев острого лимфобластного лейкоза свидетельствуют о высоком риске возникновения данной патологии у детей (ОР = 1,33; 95% ДИ 1,02–1,73), подвергшихся экологически обусловленной экспозиции мышьяком в период эмбрионального развития [15].

Однако вопрос экологически обусловленных рисков возникновения лейкозов и других опухолей клеток крови является спорным. Так, в исследовании «случай – контроль» Badaloni C. и соавт. не нашли значимой корреляционной связи между загрязнением воздуха изучаемой территории и частотой случаев заболеваемости детей лейкозом [16]. Исследование Kelly R.S. и соавт. свидетельствует об отсутствии сильной и значимой корреляции между уровнями свинца и кадмия в крови детей и частотой заболеваемости B-клеточной неходжкинской лимфомой [17].

Роль железа в нефротоксическом действии тяжёлых металлов и явление ферроптоза

Ряд тяжёлых металлов обладает выраженными нефротоксическими свойствами. Известно, что воздействие свинца и кадмия связано с высоким риском болезней почек [18, 19]. В то же время у лиц, страдающих хроническими болезнями почек, часто наблюдаются железодефицитные состояния [20], обусловленные как особенностями лечения, так и нарушением регуляции железа. Результаты эксперимента K. Zhang и соавт., поставленного на крысах Sprague Dawley, получавших с водой CdCl₂ в концентрациях 50 и 75 мг/л на протяжении 1 и 6 мес, свидетельствуют о способности кадмия вызывать структурные повреждения почек, их дисфункцию и последующий дефицит железа [21]. Однако роль дефицита железа в обсуждаемых патологических изменениях не столь однозначна. Согласно результатам эксперимента T. Luo и соавт., у 8-недельных самцов мышей ICR, получавших CdCl₂ внутрибрюшинно в течение 7 дней (доза 1–3 мг/кг м.т.), кадмий индуцирует реакции распада гема и последующего высвобождения железа. При этом возникающее перенасыщение клеток железом способствует железозависимому перекисному окислению липидов (реакция Фентона) и последующему ферроптозу [22].

Ключевую роль в гомеостазе железа играют печёночный гормон гепсидин и клеточный белок-транспортёр – ферропортин. Высокие уровни гепсидина ингибируют высвобождение запасов железа из клеток в кровеносное русло. Также гепсидин способен блокировать его всасывание в кишечнике, что в совокупности приводит к уменьшению концентрации железа в крови [23]. Вероятно, причинами повышенного содержания гепсидина в крови у лиц, подверженных нефротоксическому действию тяжёлых металлов, могут стать как химическое воспаление, так и снижение почечного клиренса.

Роль ферроптоза в развитии нейродегенеративных патологий

Большой группой патологий, возникающих на фоне действия тяжёлых металлов, являются нейродегенеративные болезни. Эпидемиологические [24–26], клинические [27–29] и экспериментальные [30–32] исследования доказывают наличие у многих тяжёлых металлов выраженных нейротоксических свойств. Некоторые исследователи уделяют особое внимание ферроптозу – одному из ключевых механизмов возникновения патологических изменений в ЦНС. Результаты эксперимента Z Wang. и соавт., изучавших воздействие хлорида никеля в концентрациях 0; 10; 50; 100; 500 и 1000 мкМ на 6-дневных рыбок Danio rerio, свидетельствуют о нарушении гомеостаза железа и активации железозависимого перекисного окисления липидов в центральной нервной системе (ЦНС), что выражалось изменениями поведенческих показателей, а именно подавлением зрительно-моторных реакций, снижением двигательной активности и реакции на внешние стимулы. Наблюдалось ослабление антиоксидантной защиты у подопытных животных: снижение уровня общего и восстановленного глутатиона, а также индукция оксидативного стресса по пути ферроптоза: увеличение уровня малонового диальдегида, ионов железа и повышение экспрессии генов – маркёров и регуляторов ферроптоза (ptgs2a, ptgs2b, tf, fth, slcc7a11, dmt1, cybb) [33].

Sun Y. и соавт. в своём исследовании заявили об открытии ещё одного пути индукции ферроптоза в клетках микроглии крыс Sprague Dawley, опосредованного действием свинца и кадмия. Результаты показали снижение когнитивных функций экспонированных лабораторных животных в сочетании со снижением экспрессии белка SLC39A8, регулирующего метаболизм железа, и повышением экспрессии металлоредуктазы STEAP3 [34], ответственной за его клеточное поглощение и восстановление Fe³⁺ до Fe²⁺. В исследовании Wei J. и соавт. воздействие меди (10 мг/л) на Caenorhabditis elegans также способствовало экспрессии генов gpx-1,ftn-1и acs-17уC, связанных с ферроптозом. При этом добавление ингибитора ферроптоза ферростатина-1 частично предотвратило экспрессию этих генов и позволило существенно (р < 0,05) снизить выраженность нейротоксических эффектов. Наблюдали восстановление сенсорно-моторной и двигательной активности, а также интенсивную флуоресценцию ГАМКергических и дофаминергических нейронов [35]. Wang D. и соавт. описывают явление нейронального ферроптоза, индуцированного токсическим действием кадмия, в гиппокампе мышей C57BL/6J (n = 8–10) и в клеточной линии нейронов гиппокампа мышей HT22 (доза 1 мг/кг м. т. CdCl2 в течение 8 нед). Результаты этого эксперимента также подтверждают, что предварительная обработка ферритином-1 уменьшает степень нейротоксичности кадмия через подавление ферроптоза. В частности, исследователи наблюдали снижение экспрессии гена ферроптоза PTGS2, повышение экспрессии GPX4 и компенсация уровня восстановленного глутатиона [36]. Примечательно, что выраженность ферроптоза тесно связана с уровнем и активностью глутатиона, который является одним из компонентов биологической профилактики и применяется в сочетании с препаратами железа. Такую значимость глутатиону и цистеину в противодействии ферроптозу придаёт их способность обеспечивать антиоксидантную защиту клеток [37, 38]. Исследования свидетельствуют о роли в активации апоптоза дефицита восстановленного глутатиона [39, 40], что подтверждает необходимость его применения в сочетании с препаратами железа для биологической профилактики.

Описанные результаты могут косвенно свидетельствовать об уязвимости некоторых групп населения к токсическому действию промышленных загрязнителей, в частности лиц, страдающих сердечно-сосудистыми, ренальными и нейродегенеративными болезнями. Среди лиц этих групп риска широко распространена железодефицитная анемия. Воздействие тяжёлых металлов может быть как причиной возникновения анемии, так и фактором, усугубляющим её течение. Особое внимание стоит уделить профессиональному контакту с металлами, обладающими канцерогенными свойствами. В частности, в работе показаны возрастающие риски новообразований, происходящих из клеток гемопоэза, на фоне железодефицита. С этой точки зрения использование препаратов железа для коррекции его уровня в рамках биологической профилактики у рабочих имеет большой протекторный потенциал.

Однако стоит учитывать неоднозначную роль железа в профилактике токсических эффектов тяжёлых металлов. Возникающий в результате нарушения регуляции железа внутриклеточный профицит способствует активации механизмов ферроптоза и последующей гибели клеток. Тем не менее причинами такого перенасыщения клеток могут быть не только чрезмерное поступление железа в организм, но и нарушение механизмов его транспорта и утилизации. Не менее важным фактором при разработке профилактических мероприятий является наличие патологий, не связанных с токсической экспозицией, – некоторых болезней крови, сердечно-сосудистой системы, почек, печени, характеризующихся нарушением обмена железа в организме. В этом случае профессиональный контакт с тяжёлыми металлами или их длительное воздействие в среде обитания человека могут стать факторами, усугубляющими течение данных болезней. С учётом этих особенностей при разработке мер биологической профилактики следует обратить особое внимание на природу возникших нарушений обмена железа и сопутствующие риски для здоровья человека. Индивидуальные особенности организма могут существенно отразиться на эффективности принимаемых превентивных мер, что требует персонификации подходов к биопрофилактике.

Ограничения исследования. В обзор были включены исследования, опубликованные в период с 2007 по 2025 г. В работе не рассматривались возрастные и половые различия токсического действия тяжёлых металлов на фоне железодефицитных состояний, последние были описаны в обзоре И.А. Хлыстова и соавт. [41]. Использование ограниченного числа баз данных не исключает возможности пропуска релевантных исследований, опубликованных в других источниках.

Заключение

Системное исследование научных данных свидетельствует о способности железодефицитных состояний индуцировать окислительный стресс и подавлять антиоксидантную защиту клеток, преимущественно за счёт возникающей дисфункции митохондрий. С учётом классического механизма токсического действия тяжёлых металлов, реализующегося через перекисное окисление липидов, лица с железодефицитом рассматриваются как группа повышенного риска, требующая мер биологической профилактики. Гибель клеток на фоне такого токсического действия обусловлена не только фактическим дефицитом железа, но и нарушением механизмов его регуляции и возникающим вследствие этого внутриклеточным перенасыщением, выступающим в роли пускового фактора ферроптоза. Особое внимание следует уделять происхождению дефицита: такие состояния могут быть следствием воздействия тяжёлых металлов, а также иметь первичную природу (гормональные нарушения, болезни почек, крови и органов кроветворения и др.). В этом случае дефицит железа существенно снижает адаптационный потенциал и резистентность организма к токсическому действию поллютантов. В совокупности экспериментальные данные подтверждают важную роль ферроптоза в токсических реакциях организма на клеточном уровне и открывают перспективы превентивной медицины в профилактике этих эффектов.

В связи с этими особенностями при разработке стратегии биологической профилактики важны персонализированный подход к оценке вредных факторов рабочей среды и среды обитания. Необходимо учитывать механизмы их действия, а также сопутствующие факторы, способные существенно изменять характер токсикодинамики и токсикокинетики вредных веществ, следовательно, влиять на эффективность профилактических мер.